خاصیت ضد انعقادی برای انواع گردش خون برون پیکری لازم بوده تا از فعّال شدن سیستم انعقادی بر اثر تماس خون با سطوح مصنوعی غیر زیستی جلوگیری بعمل آید.

مدار CPB از یک سطح وسیع مصنوعی ساخته شده که اگر بدون ماده ضد انعقاد ، در تماس با خون قرار گیرد سبب ایجاد لخته می­شود. به منظور هدایت ایمن CPB در مدّت زمان مورد نیاز برای انجام اعمال جرّاحی، یا برای حفظ بیماران بر روی حمایت برون پیکری، باید ضد انعقاد به اندازه کافی تجویزشده تا از ایجاد و توسعه حتّی مقادیر کم لخته جلوگیری نماید. ضد انعقاد ناکافی در شدیدترین حالت خود می­تواند منجر به مرگ و در کمترین حالت منجر به اختلال در عملکرد ارگان ها مانند : اختلال عصبی یا کلیوی میشود، بعلاوه، وجود هر گونه لخته در مدار CPB سبب توسعه انعقاد داخل عروقی منتشره (DIC) شده که نتیجه آن مصرف سریع عوامل انعقادی و نارسایی سیستم انعقادی بدن می­باشد.

 هپارین عمومی ترین ماده ضد انعقاد مورد استفاده در حین CPB است.

هپارین

 هپارین شکسته نشده (UFH) به دلایل: ایمنی مناسب ، استفاده آسان ، سرعت اثر بالا، قابلیّت اندازه گیری و تیتراسیون ، هزینه پایین وقابلیت برگشت پذیری  بعنوان یک ضد انعقاد استاندارد مورد استفاده وسیع قرار گرفته است.

ساختار

هپارین طبیعی یک پلیمر با وزن مولکولی KD^[1] 40-3 میباشد، (متوسط وزن مولکولی اکثر هپارین­های تجاری KD 15-12 است) هپارین عضوی از خانواده گلیکوزآمینوگلیکان کربوهیدرات­ها است که نزدیک­ترین عضو این خانواده سولفات هپارین با یک واحد دی­ساکارید سولفاته تکرار شونده میباشد که در PH فیزیولوژیک دارای بار منفی است. هپارین به طور طبیعی توسط ماست سل­ها و بازوفیل­ها در بدن آزاد می­شود و بصورت تجاری از ریه گاو یا مخاط روده خوک مشتق می­شود.

مکانیسم عمل ضد انعقادی

هپـارین حاوی یک توالی خاصّ پنتاسـاکارید سولـفاسیون است که به آنزیم مـهارکننده آنـتی ترومبین-3 (AT-III) متصل شده  وباعث تغییرات ساختاری ­در آن میشود. این تغییرات  منجر به افزایش فعّالیّت آنتی ترومبین-3 می­شود . آنتی­ترومبین-3  سبب غیر فعّال شدن ترومبین و فاکتور های XaIXa ،XIa و XIIa میشود .آنتی­ترومبین در برابر ترومبین وفاکتور Xa (استوارت)،  شدیداً فعّال بوده بطوریکه با تزریق هپارین کارایی آنتی­ترومبین-3 در برداشت ترومبین به میزان 1000 برابر افزایش می یابد .. بعلاوه، هپارین، فعّالیّت هپارین کوفاکتور-II را نیز افزایش می­دهد. (جدول 1-4 )

 شروع اثر هپارین فوری و نیمه عمر آن حدود 5/2 ساعت در دوز (U/Kg) USP  400-300 است. هپارین بر اساس واحد تهیه می­شود و هر واحد آن بر اساس فارماکوپه ایالات متحده (USP)، سیال بودن 1 میلی­لیتر پلاسمای سیتراته گوسفند را به مدّت 1 ساعت پس از اضافه کردن مجدّد کلسیم حفظ می­کند.

فاکتورهای انعقادی

دوز

 دوز اولیه هپارین برای شروع  CPB، (U/Kg) 400-300 است. برخی از مراکز دوز اولیه را بر مبنای تیتراسیون دوز  پاسخ هپارین در شرایط آزمایشگاهی قرار می­دهند. بسیاری ازپرفیوژنیست ها نیز هپارین را به مایع پرایم اضافه می­نمایند(10-5 هزار واحد ). دوز مکمل هپارین با پایش وضعیّت ضدانعقادی بوسیله زمان لخته شدن فعّال (ACT) یا غلظت هپارین تعیین می­شود.

پایش هپارین

ACT یک آزمایش عملکردی وضعیّت ضد انعقادی هپارین میباشد. اغلب موسسات از یک سطح 480-400 ثانیه به عنوان یک ACT قابل قبول برای انجام CPB استفاده می­کنند.عواملی مانند: هیپوترمی، همودایلوشن، اختلالات عملکرد پلاکت­ها و کاهش سطح فیبرینوژن سبب افزایش میزان ACT میشود.

مقاومت به هپارین

 با توجه به تزریق کافی هپارین و عدم افژایش میزان ACT تا سطح مورد انتظار برای شروع بای پاس را ، مقاومت به هپارین گویند. عوامل مقاومت به هپارین شامل:

1-کمبود آنتی ترومبین-III مادرزادی یا اکتسابی

2-همودایلوشن حین CPB می­تواند سطح  AT-III را کاهش داده، هر چند معمولاً این کاهش منجر به ایجاد مقاومت به هپارین نمی­شود زیرا معمولاً با رقیق شدن خون  عوامل پیش انعقادی نیز کاهش می یابد.

3-سابقه درمان با هپارین که سبب کاهش  یا اختلال در آنتی­ترومبین-III میشود. ( محتمل­ترین دلیل برای مقاومت به هپارین در بیماران جرّاحی قلب)

4-دلیل دیگر مقاومت به هپارین  ، حضور مقادیر زیادی پروتئین باند شونده به هپارین در گردش خون است ، که به هپارین باند شده و آن را غیر فعّال میسازد .

 تجویز هپارین اضافی U/Kg 800-600 ممکن است برای به دست آوردن یک سطح ACT کافی برای انجام CPB لازم باشد اما درمان قطعی آن افزایش سطح آنتی ترومبین-III است. این کار با تجویز پلاسما تازه منجمد (FFP) انجام می­شود، که حاوی آنتی­ترومبین III است، با این حال، قرار گرفتن در معرض بیماری­های عفونی منتقله از راه انتقال خون یک خطر است. کنسانتره آنتی­ترومبین-III مکمل جایگزین دیگری است و حفاظت بیشتری در مقابل انتقال بیماری نسبت به پلاسمای تازه منجمد شده ایجاد می­کند. آنتی­ترومبین-III همچنین بصورت فرمولاسیون­های نوترکیب وجود دارد که برای درمان کمبود مادرزادی استفاده شده است.

ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT)

ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین در %5 از بیماران دریافت کننده هپارین ایجاد شده و به دو گروه طبقه بندی می­شود . نوع اول یک کاهش گذرا در تعداد پلاکت­هاست. این بیماران مشکلی  برای عمل جرّاحی قلب ندارند. ترومبوسیتوپنی در گروه دوم ، 14-5 روز پس از شروع درمان با هپارین ایجاد شده که در این حالت با فعال شدن سیستم ایمنی  یک کاهش شدید در شمارش پلاکت­ها بوجود می آید. در این حالت آنتی بادی بر علیه کمپلکس فاکتور پلاکتی 4 (PF4)عمل کرده و هپارین به پلاکت­ها متصل می­شود. پلاکت­ های فعّال شده با تشکیل لخته پلاکتی (لخته سفید) و ترومبوز باعث افت سریع شمارش پلاکت­ها می­شود.

ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین یک سندرم بالینی پاتولوژیک است و برای تأیید تشخیص ، هم به شواهد بالینی (ترومبوسیتوپنی یا ترومبوز) و هم به یافته­های آزمایشگاهی نیازمند است. تشخیص آزمایشگاهی به دو روش حاصل می­شود: سنجش عملکردی و سنجش مبتنی بر آنتی­بادی.در آزمون­های عملکردی ،  فعّال شدن پلاکت های وابسته به تزریق هپارین را در حضور سرم بیمار و هپارین معمولی، تشخیص می­دهد. تست آزاد شدن سروتونین (SRA) نیز بعنوان یک استاندارد طلایی بررسی شده است: زمانی که سرم یک بیماردر معرض هپارین قرار می­گیرد واکنش­های شدیدی رخ می­دهد و سروتونین از گرانول­های متراکم آزاد می­شود. با استفاده از سروتونین با اتم کربن رادیواکتیو (C-14) میزان آزاد سازی آن قابل اندازه­گیری می­باشد. دیگر آزمون عملکردی شامل: آزمون فعّال سازی پلاکت ناشی از هپارین (HIPAA^[2]) و آزمون تجمع پلاسمای غنی از پلاکت (PRP^[3]) میباشد که قابلیّت تجمع بیش از حدّ پلاکتها را در پاسخ به هپارین اندازه­گیری می­کند. آزمونهای ایمونولوژی متصل به آنزیم آنتی­بادی­های IgG، IgM، و IgA را که به کمپلکس PF4/heparin متصل می­شود، اندازه­گیری می­کند.

 یکی از موضوعات مهم مطرح شده در  هفتمین کنفرانس متخصصان قفسه سینه کالج آمریکا (ACCP^[4]) « درمان ضدترومبوز و ترومبولیتیک »بود که منجر به انتشار دستورالعمل مبتنی بر شواهد گردید.

درمان این بیماران  به شرح زیر خلاصه شود:

- بیماران با سابقه HIT که آنتی بادی منفی داشته و نیاز به عمل جرّاحی قلب دارند؛ می­توانند هپارین معمولی دریافت کنند.

-برای بیماران مبتلا به HIT حاد که نیاز به عمل جرّاحی قلب دارند، به تأخیر انداختن عمل جرّاحی  توصیه می­شود.

- در صورت امکان، تا زمانی که آنتی بادی HIT منفی شود از روش­های ضد انعقادی جایگزین مانند: بای­والرودین یا هیرودین استفاده نمایند.( ترکیب هپارین و عوامل ضد پلاکتی مانند اپوپروستنول یا تیروفیبان نیز توصیه می­شود.)

خنثی سازی اثر ضد انعقادی

خنثی سازی هپارین

پروتامین یک پلی­پپتید طبیعی با سایت­های مختلف کاتیونی (پلی­کاتیون) است که به هپارین متصل و آن را غیر فعّال می­کند.محدوده دوز پروتامین برای برگشت هپارین   mg3/1-1 پروتامین به ازاء U100 هپارین است. روش­ دیگر محاسبه دوز پروتامین براساس منحنی دوز- پاسخ هپارین است  که توسط برخی از سیستم­های خودکار  انجام می­شود. پروتامین باید به آرامی تزریق گرددتا از عوارض جانبی همودینامیک مانند افت فشار خون جلوگیری شود.

 واکنش به پروتامین به سه دسته تقسیم می­شود:

- واکنش نوع اول پس از تزریق سریع پروتامین بوجود آمده و منجر به کاهش فشار سیستمیک ، کاهش فشار شریان ریوی، کاهش پره­لود و در نتیجه هیپوتانسیون شدید میشود.

- واکنش نوع دوم ایمونولوژیک بوده و به  شاخه های الف)  آنافیلاکسی  ب) شبه آنافیلاکسی  ج) ادم ریوی غیر قلبی تقیسم می­شود . - واکنش نوع  سوم توسط کمپلکس یونی هپارین / پروتامین میباشد که در درون گردش خون ریوی اتفاق افتاده و باعث انقباض عروق ریوی می شود. این واکنش­ها منجر به افزایش فشار خون ریوی فاجعه بار و در نتیجه نارسایی قلب راست می­شود.

خنثی سازی  کامل هپارین با تکرار ACTدر 5-3 دقیقه بعد از تزریق پروتامین ارزیابی میشود.

پایش وضعیّت ضد انعقادی در اتاق عمل

آزمایش بر بالین بیمار (POC^[5])

دستگاههای آزمایش بر بالین اجازه می­دهند که به جای ارسال نمونه به آزمایشگاه مرکزی، هموستاز بر بالین بیمار مانیتور شود. این ابزار به سرعت وضعیّت انعقادی یا عملکرد پلاکتی را ارزیابی کرده تا یک درمان هدفمند به بیمار ارائه شود. در نتیجه ، خونریزی و ترانسفیوژن خون کاهش یافته و به دنبال آن عوارض و هزینه­ها کاهش می یابد.

ACT آزمایشی  است که اغلب برای اندازه­گیری وضعیّت ضد انعقادی هپارین استفاده می­شود. این تست از یک فعّال کننده مانند سلایت یا کائولن برای فعّال­کردن پروسه لخته شدن خون استفاده می­کند؛ سپس زمان لخته شدن خون در لوله آزمایش و یا کارتریج را اندازه­گیری می­کند. سطح پایه طبیعی ACT در خون( بدون هیچگونه تزریق هپارین)، در حدود 140-80 ثانیه میباشد. میزان قابل قبول  ACTدر  CPB، در محدوده 480-400 ثانیه در نظر گرفته  میشود ( بحث در این مورد ادامه دارد). اما میزان قابل قبول  ACTدر  عمل جرّاحی بای پس عروق کرونر بدون پمپ (off pump) یا (OPCAB^[6]) ، در محدوده 300 ثانیه در نظر گرفته  میشود .

درحین CPB حساسیّت ACT به هپارین توسط همودایلوشن و هیپوترمی تغییر می­کند. در نتیجه اندازه­گیری ACT به غلظت هپارین و یا فعّالیّت آنتی فاکتور Xa بستگی ندارد.

آزمایشات عملکرد پلاکت­ها

ترومبوالاستوگرافی(TEG)

ترومبوالاستوگرافی خاصّیّت ویسکوالاستیک خون را اندازه­گیری می­کند.در این روش  خون را در محیطی که دارای سرعت جریان پایینی میباشد مجبور به لخته شدن می­کنند. الگوهای تغییر در الاستیسیته ، سبب تعیین نیرو و عوامل تشکیل لخته، رشد آن و تهیه اطلاعات در مورد قدرت و ثبات لخته می­کند. قدرت و ثبات لخته اطلاعاتی در مورد توانایی لخته در ایجاد هموستاز مؤثر فراهم می­کنند، در حالی که عوامل تشکیل لخته  ،کفایت کمّیتی فاکتورهای در دسترس برای تشکیل لخته  را تعیین می­نماید.

 چهار پارامتر اصلی   R،  K  ، alpha angel( زاویه آلفا ) و (maximum amplitude) MA  برای ارزیابی TEG وجود دارد، که مراحل مختلف لخته شدن را اندازه­گیری می­کنندو همچنین ، شاخص­های لیز لخته به صورت دامنه در 30 و 60 دقیقه بعد از MA (LY30 and LY60) اندازه گیری می­شود .مقادیر نرمال بسته به نوع فعّال کننده مورد استفاده متفاوت است.

• پارامتر R: مقیاسی برای اندازه گیری زمان لخته شدن خون از شروع آزمایش تا  تشکیل فیبرین میباشد. زمان R  در موارد کمبود فاکتورهای انعقادی، استفاده از مواد ضد انعقاد، ترومبوسیتوپنی شدید و هیپوفیبرینوژنمیا طولانی میشود. زمان R  در وضعیّت افزایش قابلیّت لخته شدن بیش از حد^[7] کوتاه شود.
• پارامتر K:  این پارامتر روند لخته شدن را نشان می­دهد. در این حالت  سرعت رسیدن لخته به یک سطح خاصّی از قدرت اندازه­گیری میشود. این زمان از ابتدای تشکیل لخته (پایان پارامتر R)شروع و تا زمانی که دامنه به mm20 می­رسد ادامه می یابد. زمان K در موارد کمبود فاکتورهای انعقادی، ترومبوسیتوپنی، هیپوفیبرینوژنمیا و ترومبوسیتوپاتی طولانی خواهد شد. زمانK می­تواند در وضعیّت افزایش قابلیّت لخته شدن بیش از حد کوتاه شود.
• زاویه آلفا:  زاویه­ بین خط وسط نمودار ردیابی TEG و خط مماس با بدنه در حال توسعه نمودا را زاویه آلفا گویند. زاویه آلفا نشان دهنده شتاب روند تشکیل فیبرین و ایجاد پیوند متقابل (تقویت لخته) است. این پارامتر در وضعیّت افزایش قابلیّت لخته شدن بیش از حد افزایش یافته و در ترومبوسیتوپنی و هیپوفیبرینوژنمیا کاهش می­یابد.
• MA^[8]: حداکثر دامنه نشان دهنده قدرت نهایی لخته است که به تعداد و عملکرد پلاکت­ها و تعاملات پلاکت با فیبرین بستگی دارد. این پارامتر در وضعیّت افزایش قابلیّت لخته شدن بیش از حد افزایش یافته و در ترومبوسیتوپنی، ترومبوسیتوپاتی و هیپوفیبرینوژنمیا کاهش می­یابد.
• لیز: شاخص­های اندازه گیری شده لیز لخته توسط TEG، شامل LY30 و LY60 می­باشد. این پارامتر درصد نسبت دامنه در دقایق 30 و 60 بعد از MA به سمت خود MA است.  LY30 و LY60 در حالت فیبرینولیز افزایش پیدا می­کنند.

نمودار طبیعی TEG

اختلالات انعقادی بعد از CPB

خونریزی پس از CPB نتیجه اختلال عملکرد پلاکت، همودایلوشن، فعّال شدن یا مصرف پروتئین و فیبرینولیز بوده که معمولاً با زمان بای پس طولانی (بیشتر از 2 ساعت) همراه می­باشد. تشخیص سریع و اقدامات درمانی برای اجتناب از اختلالات همودینامیک به علّت خونریزی بسیار با اهمیت میباشد.

اختلالات پلاکتی

گردش خون برون پیکری به دو روش پلاکت ها را تحت تاثیر قرار میدهد:

1-ترومبوسیتوپنی : کاهش میزان پلاکتها ناشی از همودایلشن و مصرف و جدا سازی آنها در حین بای پاس میباشد

2- اختلال عملکرد: اختلال عملکرد پلاکتی،  دلیل اصلی اختلالات هموستاتیک در CPB در نظر گرفته می­شود. اختلال عملکرد پلاکتی ناشی از تماس با سطوح خارجی، هیپوترمی، تنظیم کاهشی^[9] گیرنده­ها و قرار گرفتن در معرض هپارین و پروتامین می­باشد. بعلاوه، بیمارانی که قبل از عمل تحت درمان با داروهای آنتی­ترومبوز بوده اند نیز دارای اختلال عملکرد پلاکتی میباشند .(اختلال در این بیماران بیشتر خواهد بود)  بسیاری از بیماران قلبی به طور منظم از آسپیرین یا سایر داروهای مهارکننده پلاکتی استفاده می­کنند. این بیماران تمایل شدیدی به خونریزی داشته و اغلب نیاز به ترانسفیوزیون متعدد و/یا درمان با پیش­فاکتورهای انعقادی دارند.

سندرم پاسخ التهابی سیستمیک

تماس خون با مدار CPB منجر به سندرم پاسخ التهابی سیستمیک (SIRS^[10]) می­شود ، که با فعّال شدن سیستم کالیکیرین- برادی­کینین، سیستم کمپلمان، مسیرهای انعقادی و فیبرینولیز تظاهر پیدا می­کند. SIRS ممکن است با مصرف شدید عوامل انعقادی، منجر به  انعقاد منتشره داخل عروقی (DIC) شود. (به فصل 11 مراجعه کنید)

بازگشت هپارین(Heparin Rebound)

این پدیده ممکن است پس از بازگشت واضح و کافی اثر هپارین مشاهده شده و ممکن است از طریق توزیع مجدّد پروتامین به درون کمپارتمان­های محیطی و یا توزیع هپارین محیطی به درون کمپارتمان مرکزی توضیح داده شود. درمان این پدیده با تزریق  پروتامین انجام می­شود.

هیپوترمی

هموستاز در حالت هیپوترمی بدلایل : جداسازی پلاکت­ها، اختلال پلاکتی گذرا، فعّال شدن یک مهارکننده شبه هپارینی (خاصّ فاکتور Xa) ، کاهش سرعت واکنش­های آنزیمی دخیل در آبشار انعقادی و  فیبرینولیز مختل میگردد..

فیبرینولیز

مدار CPB ،  سطح بزرگی از مواد ترومبوژنیک بوده که علی­رغم دوز مناسب بالینی و غلظت خونی هپارین، سبب فعّالیت مداوم مسیرهای انعقادی میشود. در این حالت فیبرین و فاکتورهای انعقادی به صورت مداوم تجزیه و مصرف میشود.

علل دیگر

 همودایلوشن ، استفاده کنترول نشده از ساکشن کاردیوتومی (ونت و ساکشن) و CPB طولانی مدّت  ، کوآگولوپاتی را تشدید می­کنند.

برگرفته از از کتاب بای پاس قلبی-ریوی ترجمه:آقایان علی اصغر زارعی و علی رضا شول